Máu nhân tạo - Chất thay thế máu là gì? Các phương pháp tiếp cận

15/12/2022

Máu nhân tạo (artificial blood) hay chất thay thế máu (blood substitute) là một chất được sử dụng để sao chép và thực hiện một số chức năng của máu sinh học. Mục đích của nó là cung cấp một giải pháp thay thế cho phương pháp truyền máu truyền thống (truyền máu của người này sang cho người khác). Những điều này đang giúp các bác sĩ tránh nguy cơ truyền bệnh và ức chế miễn dịch, giải quyết tình trạng thiếu người hiến máu. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có chất thay thế máu mang oxy nào được công nhận là đạt chuẩn.

Các loại chất thay thế máu "mang oxy" chính đang được theo đuổi là chất mang oxy dựa trên huyết sắc tố (HBOC) và nhũ tương perfluorocarbon. Phương pháp trị liệu bằng oxy đang được thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ và Châu Âu, và Hemopure có sẵn ở Nam Phi.

Lịch sử ra đời của máu nhân tạo

Sau khi William Harvey phát hiện ra đường dẫn máu vào năm 1616, nhiều người đã cố gắng sử dụng các chất lỏng như bia, nước tiểu, sữa và máu động vật không phải người để thay thế máu. Ngài Christopher Wren đề xuất dùng rượu và thuốc phiện để thay thế máu.

Vào đầu thế kỷ 20, sự phát triển của y học truyền máu hiện đại bắt đầu thông qua công trình của Landsteiner và các đồng tác giả đã mở ra khả năng hiểu được nguyên tắc chung của huyết thanh học nhóm máu. Đồng thời, tiến bộ đáng kể đã đạt được trong lĩnh vực sinh lý học tim và tuần hoàn cũng như hiểu biết về cơ chế vận chuyển oxy và oxy hóa mô.

Những hạn chế của việc truyền máu trong Thế chiến thứ hai đã tạo cơ sở cho việc thúc đẩy nghiên cứu lĩnh vực thay thế máu. Những nỗ lực ban đầu và sự lạc quan trong việc phát triển các chất thay thế máu nhanh chóng vấp phải những tác dụng phụ không thể loại bỏ kịp thời do mức độ hiểu biết và công nghệ sẵn có vào thời điểm đó.

Sự xuất hiện của HIV vào những năm 1980 đã tạo động lực mới cho sự phát triển của các chất thay thế máu an toàn lây nhiễm. Mối quan tâm của công chúng về sự an toàn của nguồn cung cấp máu đã tăng thêm bởi bệnh bò điên. Sự suy giảm liên tục của hoạt động hiến máu kết hợp với nhu cầu truyền máu ngày càng tăng (dân số già hóa, tỷ lệ chẩn đoán xâm lấn, hóa trị liệu và can thiệp phẫu thuật mở rộng tăng, các cuộc tấn công khủng bố, xung đột quân sự quốc tế) và đánh giá tích cực của các nhà đầu tư vào ngành công nghệ sinh học đã tạo ra một môi trường tích cực để phát triển hơn nữa các sản phẩm thay thế máu.

Nỗ lực phát triển các chất thay thế máu được thúc đẩy bởi mong muốn thay thế việc truyền máu trong các tình huống khẩn cấp hay ở những nơi có bệnh truyền nhiễm lưu hành và nguy cơ các sản phẩm máu bị ô nhiễm cao, những nơi thiếu tủ lạnh để bảo quản máu khó khăn trong việc tìm các nhóm máu phù hợp.

Phương pháp tiếp cận

Các nỗ lực đã tập trung vào các phân tử có thể mang oxy và hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào huyết sắc tố tái tổ hợp, thường mang oxy và perfluorocarbons (PFC), các hợp chất hóa học có thể mang và giải phóng oxy.

Chất thay thế máu mang oxy đầu tiên được phê duyệt là một sản phẩm dựa trên perfluorocarbon có tên là Fluosol -DA-20, do Green Cross của Nhật Bản sản xuất. Nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt vào năm 1989. Do thành công còn hạn chế, cách sử dụng phức tạp và tác dụng phụ nên nó đã bị thu hồi vào năm 1994. Tuy nhiên, Fluosol-DA vẫn là phương pháp điều trị bằng oxy duy nhất từng được FDA chấp thuận hoàn toàn. Kể từ năm 2017, không có sản phẩm dựa trên huyết sắc tố nào được phê duyệt.

a. Phương pháp dựa trên perfluorocarbon

Perfluorochemicals không hòa tan trong nước và sẽ không trộn lẫn với máu, do đó nhũ tương phải được tạo ra bằng cách phân tán những giọt PFC nhỏ trong nước. Chất lỏng này sau đó được trộn với thuốc kháng sinh, vitamin, chất dinh dưỡng và muối, tạo ra một hỗn hợp chứa khoảng 80 thành phần khác nhau và thực hiện nhiều chức năng quan trọng của máu tự nhiên. Các hạt PFC khoảng 1/40 kích thước đường kính của một tế bào hồng cầu (RBC). Kích thước nhỏ này có thể cho phép các hạt PFC đi qua các mao mạch mà không có hồng cầu nào chảy qua.

Phương pháp dựa trên perfluorocarbon

Về lý thuyết, điều này có thể mang lại lợi ích cho các mô bị tổn thương, thiếu máu mà các tế bào hồng cầu thông thường không thể tiếp cận được. Dung dịch PFC có thể vận chuyển oxy tốt đến mức các loài động vật có vú, bao gồm cả con người, có thể sống sót khi thở dung dịch PFC lỏng, được gọi là thở bằng chất lỏng.

Các chất thay thế máu dựa trên perfluorocarbon hoàn toàn do con người tạo ra; điều này mang lại lợi thế so với các chất thay thế máu dựa trên huyết sắc tố đã biến đổi, chẳng hạn như khả năng sản xuất không giới hạn, khả năng khử trùng bằng nhiệt và khả năng cung cấp oxy và loại bỏ carbon dioxide hiệu quả của PFC.

PFC trong dung dịch hoạt động như một chất mang oxy nội mạch để tạm thời tăng cường cung cấp oxy cho các mô. PFC được loại bỏ khỏi dòng máu trong vòng 48 giờ theo quy trình thanh thải bình thường của cơ thể đối với các hạt trong máu – thở ra. Các hạt PFC trong dung dịch có thể mang lượng oxy nhiều hơn vài lần trên mỗi centimet khối (cc) so với máu, trong khi nhỏ hơn 40 đến 50 lần so với huyết sắc tố.

Fluosol được làm chủ yếu từ perfluorodecalin hoặc perfluorotributylamine lơ lửng trong nhũ tương albumin. Fluosol được phát triển ở Nhật Bản và thử nghiệm lần đầu tiên ở Hoa Kỳ vào tháng 11 năm 1979. Để nạp đủ lượng oxy vào nó, những người được cung cấp nó phải thở oxy tinh khiết bằng mặt nạ hoặc trong buồng siêu áp. Fluosol đã được FDA chấp thuận vào năm 1989 và được chấp thuận ở tám quốc gia khác.

Việc sử dụng fluosol có liên quan đến việc giảm các biến chứng thiếu máu cục bộ và tăng phù phổi và suy tim sung huyết. Do gặp khó khăn trong việc lưu trữ nhũ tương của việc sử dụng Fluosol (bảo quản đông lạnh và làm ấm lại), mức độ phổ biến của nó giảm sút và việc sản xuất kết thúc vào năm 1994.

Tên	Nhà tài trợ	Sự mô tả
Tế bào oxy	Liệu pháp sinh học oxy	Đã được thử nghiệm trong Thử nghiệm Giai đoạn II-b tại Hoa Kỳ. Được nhắm mục tiêu như một liệu pháp điều trị bằng oxy chứ không phải là chất thay thế máu, với các thử nghiệm thành công trên người nhãn mở quy mô nhỏ điều trị chấn thương sọ não tại Đại học Khối thịnh vượng chung Virginia. Phiên tòa sau đó đã bị chấm dứt.
PHER - O2	Tập đoàn Sanguine	Trong nghiên cứu
Perforan	Nga	Chứa perfluorodecalin và perfluoro-N-(4-methylcyclohexyl)-piperidin cùng với chất hoạt động bề mặt, Proxanol-268. Được phát triển ở Nga và vào năm 2005 đã được bán trên thị trường ở đó.
NVX-108	Dược phẩm NuvOx	Trong một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn Ib/II, trong đó nó làm tăng nồng độ oxy của khối u trước khi xạ trị để làm chúng nhạy cảm với bức xạ.

Oxygent là nhũ tương ổn định lecithin thế hệ thứ hai của PFC đang được phát triển bởi Alliance Pharmaceuticals. Năm 2002, một nghiên cứu Giai đoạn III đã bị dừng lại sớm do sự gia tăng tỷ lệ đột quỵ trong nhóm nghiên cứu.

b. Phương pháp dựa trên huyết sắc tố

Hemoglobin là thành phần chính của tế bào hồng cầu, chiếm khoảng 33% khối lượng tế bào. Các sản phẩm dựa trên huyết sắc tố được gọi là chất mang oxy dựa trên huyết sắc tố (HBOC).

Hemoglobin không có tế bào chưa biến đổi không hữu ích như một chất thay thế máu vì ái lực oxy của nó quá cao để oxy hóa mô hiệu quả, thời gian bán hủy trong không gian nội mạch quá ngắn để có ích về mặt lâm sàng, nó có xu hướng trải qua quá trình phân ly ở dạng dimer dẫn đến tổn thương thận và nhiễm độc, và vì huyết sắc tố tự do có xu hướng hấp thụ oxit nitric, gây co mạch.

Những nỗ lực để khắc phục độc tính này bao gồm việc tạo ra các phiên bản biến đổi gen, liên kết chéo, trùng hợp và đóng gói.

Phương pháp dựa trên huyết sắc tố

HemAssist là một huyết sắc tố liên kết ngang với diaspirin (DCLHb) được phát triển bởi Baxter Healthcare. HemAssist được nghiên cứu rộng rãi nhất về các chất thay thế máu dựa trên huyết sắc tố, được sử dụng trong hơn một chục nghiên cứu lâm sàng và động vật. Nó đã đạt đến các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III, trong đó nó đã thất bại do tỷ lệ tử vong gia tăng ở nhóm thử nghiệm, chủ yếu là do các biến chứng co mạch nghiêm trọng. Kết quả được công bố năm 1999.

Hemolink (Hemosol Inc., Mississauga, Canada) là một dung dịch huyết sắc tố có chứa huyết sắc tố người trùng hợp o-rafinose được liên kết ngang. Hemosol gặp khó khăn sau khi các cuộc thử nghiệm Giai đoạn II bị tạm dừng vào năm 2003 do lo ngại về an toàn và tuyên bố phá sản vào năm 2005.

Hemopure được phát triển bởi Biopure Corp và là một huyết sắc tố bò (bò) liên kết chéo, ổn định về mặt hóa học trong dung dịch muối dành cho người sử dụng. Công ty đã phát triển sản phẩm tương tự với tên thương mại là Oxyglobin để sử dụng trong thú y cho chó. Oxyglobin đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ và Châu Âu và được đưa vào các phòng khám và bệnh viện thú y vào tháng 3 năm 1998. Hemopure đã được phê duyệt ở Nam Phi và Nga. Biopure đã nộp đơn xin bảo hộ phá sản vào năm 2009. Tài sản của Biopure sau đó đã được HbO2 Therapeutics mua vào năm 2014.

PolyHeme được phát triển hơn 20 năm bởi Phòng thí nghiệm Northfield và bắt đầu như một dự án quân sự sau Chiến tranh Việt Nam. Nó là huyết sắc tố của con người, được chiết xuất từ các tế bào hồng cầu, sau đó được polyme hóa, sau đó được đưa vào dung dịch điện giải. Vào tháng 4 năm 2009, FDA đã từ chối Đơn xin cấp phép sinh học của Northfield và vào tháng 6 năm 2009, Northfield đã nộp đơn xin phá sản.

Dextran-Haemoglobin được phát triển bởi Dextro-Sang Corp dưới dạng sản phẩm thú y và là chất kết hợp của dextran polyme với huyết sắc tố người.

Hemotech được phát triển bởi HemoBiotech và là một huyết sắc tố biến đổi về mặt hóa học.

Somatogen đã phát triển một tetramer biến đổi gen và liên kết ngang, nó được gọi là Optro. Nó đã thất bại trong một thử nghiệm giai đoạn II được xuất bản vào năm 2014 và quá trình phát triển đã bị dừng lại.

Các nhà khoa học tại Ajinomoto đã tạo ra một Hb pyridoxyl hóa kết hợp với polyoxyetylen và cuối cùng được phát triển bởi Apex Bioscatics, một công ty con của Curacyte AG; nó được gọi là "PHP" và đã thất bại trong một thử nghiệm Giai đoạn III được công bố vào năm 2014, do tỷ lệ tử vong ở nhóm kiểm soát tăng lên, dẫn đến việc đóng cửa Curacyte.

Tương tự như vậy, Hemospan được phát triển bởi Sangart, và là một loại huyết sắc tố đã được peg hóa được cung cấp ở dạng bột. Trong khi những thử nghiệm ban đầu đầy hứa hẹn, Sangart đã hết tiền và phải đóng cửa.

c. Phương pháp dựa trên Tế bào gốc

Tế bào gốc cung cấp một phương tiện khả thi để tạo ra máu có thể truyền được. Một nghiên cứu được thực hiện bởi Giarratana et al. [34] mô tả quá trình sản xuất tế bào máu người trưởng thành trên quy mô lớn bằng cách sử dụng tế bào gốc tạo máu. Các tế bào nuôi cấy có hàm lượng và hình thái huyết sắc tố giống như các tế bào hồng cầu tự nhiên. Các tác giả cho rằng các tế bào này có tuổi thọ gần như bình thường khi so sánh với các tế bào hồng cầu tự nhiên.

Phương pháp dựa trên Tế bào gốc

Các nhà khoa học từ nhánh thử nghiệm của Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ đã bắt đầu tạo ra máu nhân tạo để sử dụng ở những vùng sâu vùng xa và truyền máu cho những người lính bị thương nhanh hơn vào năm 2010. Máu được tạo ra từ các tế bào gốc tạo máu lấy từ dây rốn giữa người mẹ và trẻ sơ sinh sử dụng một phương pháp gọi là pha chế máu. Pharming đã được sử dụng trong quá khứ trên động vật và thực vật để tạo ra các chất y tế với số lượng lớn. Mỗi dây có thể sản xuất khoảng 20 đơn vị máu. Máu đang được Arteriocyte sản xuất cho Cơ quan Dự án Nghiên cứu Tiên tiến Quốc phòng. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã kiểm tra và phê duyệt sự an toàn của máu này từ máu O-âm tính đã nộp trước đó. Sử dụng máu nhân tạo đặc biệt này sẽ giảm chi phí cho mỗi đơn vị máu từ $5.000 xuống bằng hoặc dưới $1.000. Loại máu này cũng sẽ đóng vai trò hiến máu cho tất cả các nhóm máu thông thường. Máu pha chế có thể được sử dụng trong các thử nghiệm trên người vào năm 2013.

Vinalab tổng hợp.

Tin bài khác